Эрадикационной терапии

Эрадикационной терапии

Колонизация Helicobacter pylori поверхности и складок слизистой оболочки желудка значительно затрудняет антибактериальную терапию. Успешное лечение основано на сочетании препаратов, которые предотвращают возникновение резистентности и настигают бактерию в различных участках желудка. Терапия должна гарантировать, что даже небольшая популяция микроорганизмов не останется ­жизнеспособной.

Эрадикационная терапия Helicobacter pylori включает комплекс нескольких препаратов. Распространенная ошибка, которая зачастую приводит к непредсказуемым результатам, — замена даже одного хорошо изученного препарата из стандартной схемы на другой препарат той же ­группы.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Терапия ИПП доказала эффективность в различных клинических исследованиях. Хотя in vitro ИПП и оказывают прямой антибактериальный эффект на H. pylori, тем не менее они не играют важной роли в эрадикации ­инфекции.

Механизм синергии ИПП при сочетании с противомикробными препаратами, который повышает клиническую эффективность эрадикационной терапии, полностью не установлен.
едполагается, что антисекреторные препараты группы ИПП могут способствовать повышению концентрации антимикробных средств, в частности метронидазола и кларитромицина, в просвете желудка. ИПП уменьшают объем желудочного сока, вследствие чего вымывание антибиотиков с поверхности слизистой уменьшается, и концентрация, соответственно, увеличивается. Кроме того, снижение объема соляной кислоты поддерживает стабильность антимикробных ­препаратов.

Препараты висмута

Висмут стал одним из первых препаратов для эрадикации H. pylori. Существуют доказательства, что висмут оказывает непосредственное бактерицидное действие, хотя его минимальная ингибирующая концентрация (МИК — наименьшее количество препарата, ингибирующее рост возбудителя) в отношении H. pylori слишком высока. Как и другие тяжелые металлы, такие как цинк и никель, соединения висмута снижают активность фермента уреазы, который принимает участие в жизненном цикле H. pylori. Кроме того, препараты висмута обладают местной антимикробной активностью, действуя непосредственно на клеточную стенку бактерий и нарушая ее ­целостность.

Метронидазол

H. pylori, как правило, очень чувствительны к метронидазолу, эффективность которого не зависит от pH среды. После перорального или инфузионного применения в желудочном соке достигаются высокие концентрации препарата, что позволяет достичь максимального терапевтического эффекта. Метронидазол — это пролекарство, которое в процессе метаболизма проходит активацию бактериальной нитроредуктазой. Метронидазол приводит к потере спиральной структуры ДНК H. pylori, в результате чего происходит поломка в ДНК и бактерия ­погибает.


схемы эрадикационной терапии.pngЭрадикационная терапия хеликобактер пилори: схемарекомендации по терапии hp.png

Кларитромицин

Кларитромицин, 14‑членный макролид, представляет собой производное эритромицина с аналогичным спектром активности и показаниями к применению. Однако в отличие от эритромицина он более устойчив к воздействию кислот и имеет более длительный период полувыведения. Результаты исследований, доказывающих, что схема тройной эрадикационной терапии хеликобактер пилори с использованием кларитромицина дает положительный результат в 90 % случаев, привели к широкому использованию ­антибиотика.

В связи с этим в последние годы было зафиксировано увеличение распространенности устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori. Нет никаких доказательств того, что увеличение дозы кларитромицина позволит преодолеть проблему антибиотикорезистентности к ­препарату.

Амоксициллин

Антибиотик пенициллинового ряда, амоксициллин и структурно, и по спектру активности очень близок к ампициллину. Амоксициллин стабилен в кислой среде. Препарат ингибирует синтез клеточной стенки бактерий, действует и местно, и системно после абсорбции в кровоток и последующего проникновения в просвет желудка. H. pylori демонстрирует хорошую чувствительность к амоксициллину in vitro, однако для эрадикации бактерии требуется комплексная ­терапия.

Тетрациклины


Точкой приложения тетрациклинов является бактериальная рибосома. Антибиотик прерывает биосинтез белка и специфически связывается с 30‑S субъединицей рибосомы, исключая добавление аминокислот к растущей пептидной цепи. Тетрациклин доказал in vitro эффективность против H. pylori и сохраняет активность при низком ­pH.

препараты для лечения hp small.png

Показания к эрадикационной терапии

В соответствии с принципами, утвержденными в Маастрихте в 2000 году (the Maastricht 2–2000 Consensus Report), эрадикация H. pylori настоятельно ­рекомендуется:

  • всем больным с язвенной ­болезнью;
  • пациентам с низкодифференцированной MALT-­лимфомой;
  • лицам с атрофическим ­гастритом;
  • после резекции по поводу рака ­желудка;
  • родственникам больных раком желудка первой степени ­родства.

Необходимость проведения эрадикационной терапии пациентам с функциональной диспепсией, ГЭРБ, а также лицам, длительно принимающим нестероидные противовоспалительные препараты, пока остается предметом дискуссий. Доказательств того, что эрадикация H. pylori у подобных больных влияет на течение заболевания, нет. Однако хорошо известно, что у лиц с H. pylori, страдающих неязвенной диспепсией и корпус-преобладающим гастритом, повышается риск развития аденокарциномы желудка. Таким образом, эрадикацию H. pylori следует рекомендовать также и пациентам с неязвенной диспепсией, особенно если в гистологии выявляется корпус-преобладающий ­гастрит.


Аргумент против антихеликобактерной терапии у пациентов, принимающих НПВП, таков: организм защищает слизистую оболочку желудка от повреждающего действия лекарственных препаратов, повышая активность циклооксигеназы и синтез простагландина, а ИПП снижают естественную защиту. Тем не менее ликвидация H. pylori до назначения НПВП достоверно снижает риск язвенной болезни на фоне последующего лечения (исследование американских ученых под руководством Франсиса Чана (Francis K. Chan), опубликованное в The Lancet в 1997 ­году).

Эрадикационная терапия

Несмотря на применение комбинированных схем лечения, у 10–20 % пациентов, инфицированных H. pylori, не удается достичь элиминации возбудителя. Наилучшей стратегией считается подбор наиболее эффективной схемы лечения, однако не следует исключать возможность использования двух и даже более последовательных схем в случае недостаточной эффективности терапии ­выбора.

В случае неудачной первой попытки эрадикации H. pylori рекомендуют сразу перейти к терапии второй линии. Посев на чувствительность к антибиотикам и переход на схемы терапии спасения показан только тем пациентам, у которых терапия второй линии также не приведет к эрадикации ­возбудителя.


комбинированные препараты для эрадикационгной терапии.png

Одной из самых эффективных «схем спасения» является комбинация ИПП, рифабутина и амоксициллина (или левофлоксацина по 500 мг) на протяжении 7 дней. Исследование итальянских ученых, проведенное под руководством Фабрицио Перри (Fabrizio Perri) и опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2000 году, подтвердило, что схема с рифабутином эффективна против штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину или метронидазолу. Однако высокая цена рифабутина ограничивает его широкое ­применение.

Данные исследований подтверждают, что 10‑дневная схема терапии спасения, включающей рабепразол, амоксициллин и левофлоксацин, гораздо эффективнее, чем стандартная эрадикационная терапия второй линии (исследование итальянских ученых под руководством Энрико Ниста (Enrico C Nista), опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2003 ­году).

www.katrenstyle.ru

Комментарии

Опубликовано в журнале:
«Врач», 2008, №4, с. 64-67


Т. Лапина, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова

Лечение при инфекции Helicobacter pylori (Hp) можно считать детально разработанным: по комбинации лекарственных средств, их дозам и продолжительности курса оно стандартизировано. В России эта терапия утверждена в соответствующих стандартах медицинской помощи и Формулярной системе. Национальные рекомендации многих европейских стран и отечественные стандарты по диагностике и лечению при Нр основаны на алгоритмах, разработанных под эгидой Европейской группы по изучению этой инфекции. Поскольку первые конференции по выработке данного консенсуса прошли в Маастрихте, рекомендации носят название Маастрихтских (конференции проходили в 1996, 2000 и 2005 гг.).

Схемы эрадикационной терапии строго регламентированы, кажется, что такое лечение не должно вызывать вопросов. Однако выполнение любого стандарта на практике не всегда сопровождается стопроцентной эффективностью. Большинство наиболее острых вопросов касаются выбора схемы лечения после неудачи первой (а иногда второй и третьей) попытки.

Почему же при Нр иногда требуется проведение повторного курса эрадикационной терапии (в англоязычной литературе для его обозначения используют термин «терапия второй, третьей линии»)? В качестве показателя, свидетельствующего об оптимальности схемы лечения, все Маастрихтские рекомендации [9, 16, 17] называют 80% эрадикацию Нр. Это означает, что процент эрадикации микроорганизма по критерию intention-to-treat должен быть равен или превышать 80%.
от «целевой» процент успешной эрадикации предложен на основании анализа данных множества клинических исследований различных схем лечения, их доступности и переносимости; он учитывает и характеристики Нр (чувствительность микроорганизма к лекарственным средствам, особенности среды обитания). Стабильно высокий процент уничтожения микроорганизма должен быть легко воспроизводим при лечении в разных популяциях и разных регионах и странах.

Решающее значение имеет, безусловно, терапия первой линии, которая должна быть нацелена на достижение эрадикации Hр у максимального числа больных. В качестве терапии первой линии Маастрихтские рекомендации III предлагают следующие трехкомпонентные схемы лечения (табл. 1): ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день+кларитромицин – 500 мг 2 раза в день+амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день или метронидазол – 400 или 500 мг 2 раза в день. Минимальная продолжительность тройной терапии – 7 дней, однако оказалось, что для данной схемы более эффективен 14-дневный курс лечения (на 12%; 95% доверительный интервал – ДИ: 7–17%) [12]. Тем не менее 7-дневная тройная терапия может быть признана приемлемой, если местные исследования показывают, что она высокоэффективна. Рекомендуется одинаковая терапия первой линии для всех стран, хотя в разных странах могут быть одобрены разные дозы лекарственных средств [17].

Таблица 1. Схемы стандартной тройной терапии при Нр


1-й компонент 2-й компонент 3-й компонент
Ингибитор протонной помпы:
лансопразол – 30 мг 2 раза в день
или
омепразол – 20 мг 2 раза в день
или
пантопразол – 40 мг 2 раза в день
или
рабепразол – 20 мг 2 раза в день
или
эзомепразол – 20 мг 2 раза в день
Кларитромицин –
500 мг 2 раза
в день
Амоксициллин –
1000 мг 2 раза
в день
или
Метронидазол –
400 или 500 мг
2 раза в день

Четырехкомпонентная схема лечения включает в себя ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день+висмута субсалицилат/трикалия дицитрат – 120 мг 4 раза в день+метронидазол – 500 мг 3 раза в день+тетрациклин – 500 мг 4 раза в день (табл. 2). В Маастрихтских рекомендациях II за четырехкомпонентной схемой была закреплена позиция терапии второй линии [16]. Одно из новых положений Маастрихтских рекомендаций III – возможность применения такой схемы в определенных клинических ситуациях, как терапии первой линии (альтернативная терапия первой линии) [17].

Таблица 2. Схемы четырехкомпонентной эрадикационной терапии при Нр


1-й компонент 2-й компонент 3-й компонент 4-й компонент
Ингибитор
протонной помпы:
лансопразол –
30 мг 2 раза в день
или
омепразол –
20 мг 2 раза в день
или
пантопразол –
40 мг 2 раза в день
или
рабепразол –
20 мг 2 раза в день
или
эзомепразол –
20 мг 2 раза в день
Висмута
субсалицилат/
субцитрат –
120 мг 4 раза
в день
Метронидазол –
500 мг 3 раза
в день
Тетрациклин –
500 мг 4 раза
в день

Почему претерпели изменения представления об оптимальной терапии первой линии в Маастрихтских рекомендациях? Почему поиск лучших режимов лечения не прекращается? Появились результаты клинических исследований стандартной тройной терапии (ингибитор протонной помпы +амоксициллин+кларитромицин) в разных странах, согласно которым «целевая» эрадикация не достигается, т.е. она ниже 80% [14]. Наиболее значимая причина снижения эффективности стандартной эрадикационной терапии – резистентность микроорганизма к антимикробным агентам. В Маастрихтских рекомендациях III большое внимание уделено вопросам планирования лечения в зависимости от чувствительности Hp к антибактериальным средствам. Так, комбинация «ингибитор протонной помпы+кларитромицин+амоксициллин или метронидазол» остается рекомендуемой терапией первой линии для популяций с частотой резистентных штаммов к кларитромицину менее 15–20%. В популяциях с частотой резистентности к метронидазолу менее 40% предпочтительнее схема «ингибитор протонной помпы+кларитроми-цин+метронидазол» [17].


Остановимся подробнее на проблеме резистентности Hp к антибиотикам. Согласно международным данным, резистентность Нр к амоксициллину либо равна 0, либо она менее 1%. Имеются крайне редкие сообщения о формировании резистентности из-за мутации pbp-1A-гена. Таким образом, резистентность к амоксициллину – крайне редкое явление, не имеющее клинического значения. Такую же редкость представляет собой резистентность к тетрациклину, которая во многих странах вообще не описана. Она обусловлена мутацией 3 смежных нуклеотидов в гене 16S rRNA (AGA 926–928→TTC). По экспериментальным данным, если мутация возникает лишь в 1 или 2 из этих нуклеотидов, резистентность клинически незначима; лишь тройственная мутация приводит к стабильной резистентности, которая способна оказать влияние на исходы лечения [18].

Принципиальное значение имеет чувствительность Hp к кларитромицину и метронидазолу. Количество резистентных штаммов Hp к кларитромицину, по данным мультицентрового европейского исследования, в среднем составляет 9,9% (95% ДИ: 8,3–11,7). Выявлены существенные различия этого показателя: в странах Северной Европы частота резистентности к кларитромицину низкая (4,2%; 95% ДИ: 0–10,8%); в Центральной и Восточной Европе она выше (9,3%; 95% ДИ: 0–22%) и самая высокая – на юге Европы (18%; 95% ДИ: 2,1–34,8%) (рис. 1) [13]. Риск возникновения резистентности к кларитромицину связан с частотой назначения макролидов в данной группе населения. В связи с тем что в ряде европейских стран в педиатрической практике широко назначали макролиды по поводу, например, респираторных заболеваний, частота резистентности штаммов Hp к кларитромицину у детей весьма высока, что делает проблемой выбор тактики эрадикационной терапии.

Рис. 1. Распространенность штаммов Hp, резистентных к макролидам, в европейских странах (по Glupczynski Y. и соавт., 2000)

Эрадикационной терапии

Ответственна за резистентность к кларитромицину мутация гена 23S rDNA, которая ведет к нарушению пространственной конфигурации рибосомы. Признано, что она способствует развитию перекрестной резистентности к макролидным антибиотикам; вместе с тем не ясно, все ли макролиды, разными путями проникающие в слизистую оболочку желудка, могут приводить к селекции резистентных штаммов in vivo.

Различны и данные о влиянии резистентности к кларитромицину на исходы эрадикационной терапии. Максимальный из описанных эффектов следующий: 87,8% эрадикации Hp при наличии чувствительных штаммов, 18,3% – при наличии резистентных штаммов [18].

Количество штаммов Hp, резистентных к метронидазолу, в Европе и США колеблется от 20 до 40%. Известно, что в развивающихся странах число метронидазолрезистентных штаммов выше. Наибольшее значение для селекции резистентных штаммов имеет применение метронидазола в популяции. Механизм формирования резистентности к метронидазолу до конца не ясен: подозревают изменения гена rdxA, но точные мутации не известны [18].

Наблюдение (1996–2001) за динамикой резистентности к производным нитроимидазола (метронидазол), макролидам (кларитромицин) и β-лактамам (амоксициллин) у штаммов Hp, выделенных в Москве, показало, что она отличается от таковой в Европе (рис. 2). Так, во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к метронидазолу уже в 1996 г. превысил среднеевропейский показатель (25,5%) и составил 36,1%. На протяжении 1996–1999 гг. отмечалось увеличение числа первично резистентных штаммов Hp к метронидазолу, а затем оно не выявлялось [2].

Рис. 2. Динамика резистентности (в %) к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину у штаммов Hp, выделенных от взрослых в Москве в 1996–2001 гг. (Кудрявцева Л., 2004)

Эрадикационной терапии

В отличие от данных, полученных в Европе в 1996 г., где во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к макролидам (кларитромицин) составлял 7,6%, в Москве в то время штаммов Hp, резистентных к этому антибиотику, выявлено не было. Относительный прирост количества штаммов Hp, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за 1-й год наблюдения составил 8%, за 2-й – 6,4%, за 3-й – 2,7%. В 2000 г. уровень резистентности Hp к кларитромицину несколько снизился: если в 1999 г. он составлял 17,1%, то в 2000 г. – 16,6%. В 2001 г. наметилась явная тенденция к снижению этого показателя (13,8%).

В 1996 г. в Москве было выделено 3 штамма Hp, резистентных к амоксициллину; в дальнейшем такие находки не повторялись, и эти данные можно считать единственными в РФ и уникальными [2].

Последние доступные данные о чувствительности Hp к антибиотикам в Москве относятся к 2005 г. : у взрослых количество резистентных к метронидазолу штаммов составило 54,8%, к кларитромицину – 19,3%; у детей – соответственно 23,8 и 28,5% (Кудрявцева Л., 2006: персональное сообщение).

Таким образом, исходя из последних данных, в России сложились неблагоприятные условия для проведения стандартной тройной терапии вследствие высоких показателей резистентности Нр и к кларитромицину, и к метронидазолу. Тем не менее результаты отечественных клинических исследований свидетельствуют о большем значении для исходов терапии в нашей стране резистентности к метронидазолу, чем к кларитромицину. Чрезвычайное распространение штаммов, резистентных к метронидазолу, значительно ограничивает использование этого антибактериального агента. Так, по данным В. Ивашкина и соавт., в контролируемом исследовании схема «ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол» (одобренная Маастрихтскими рекомендациями I и исключенная их вторым пересмотром) была успешной лишь в 30% случаев [1]. Что же касается резистентности к макролидам, то следует помнить, что контингент больных, из биопсийного материала которых были выделены штаммы для определения резистентности, был особый, в частности среди них было много стационарных пациентов. Кроме того, при анализе штаммов, полученных от лиц, проживающих в разных городах РФ, были выявлены существенные различия. Так, штаммов Hp, резистентных к кларитромицину, в Абакане зарегистрировано не было (табл. 3) [2]. Это заставляет предположить, что их распространенность за пределами Москвы и Санкт-Петербурга ниже среднеевропейского уровня.

Таблица 3. Частота антибиотикорезистентности Hp в разных городах России в 2001 г. (Кудрявцева Л. и соавт., 2004)

Резистентность штаммов Hp Города
Москва Санкт-Петербург Абакан

% резистентных штаммов

К метронидазолу 55,5 40 79,4
К кларитромицину 13,8 13,3 0
К амоксициллину 0 0 0

Не следует забывать, что обеспечивают высокий процент уничтожения Нр не только антибактериальные компоненты схемы лечения, но и ингибиторы протонной помпы. Было убедительно доказано, что без ингибитора протонной помпы при применении только 2 тех же антибиотиков в тех же дозировках эрадикация Нр снижается на 20–50%. Именно ингибиторы протонной помпы служат базисными препаратами схемы, обеспечивая путем мощного подавления желудочной секреции благоприятные условия для реализации действия антибиотиков. Если качество ингибитора протонной помпы низкое и он мало влияет на интрагастральный рН, то и процент эрадикации микроорганизма не будет достигать «целевого» рубежа. С другой стороны, высокий антихеликобактерный эффект свидетельствует об успешном контроле желудочной секреции ингибитором протонной помпы и о качестве этого лекарственного средства.

В большом числе отечественных клинических исследований продемонстрирована успешность стандартной тройной терапии даже при ее 7-дневной продолжительности. Так, в работе В. Пасечникова и соавт. (2004) больные с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (92 человека) получали стандартную тройную терапию в течение 7 дней: Омез® (омепразол, «Д-р Редди`с Лабораторис Лтд.») в дозе 40 мг/сут в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и кларитромицином (1000 мг/сут). Затем была проведена рандомизация: пациенты 1-й группы продолжали получать омепразол (40 мг/сут) еще 2 нед; пациенты 2-й группы не получали никакого лечения. Эрадикация Hp была успешной у 82,6% больных (intention-to-treat; per protocol – 91,6%). В 1-й группе она составила 84,2% (intention-to-treat; per protocol – 92,8%), во 2-й – 82,2% (intention-to-treat; per protocol – 90,2%). Принципиальное значение имеет тот факт, что заживление язвы достигнуто у 91,5% больных, получавших монотерапию Омезом® после антихеликобактерного курса, и у 93,3% больных, получавших только недельный курс эрадикации Hp и никакого лечения в дальнейшем [4]. Таким образом, в данном исследовании 7-дневная стандартная тройная терапия способствовала достижению «целевого» процента эрадикации и более того – заживлению язвы даже без продолжения монотерапии омепразолом, что косвенно свидетельствует об эффективности антихеликобактерного курса.

Предпринимаются самые разные попытки повысить эффективность стандартной тройной терапии. Так, имеются данные о том, что сочетание антихеликобактерной схемы с пробиотиком приводит к повышению показателя эрадикации Hp и снижает частоту нежелательных явлений [10, 20]. Недавно в Москве было предпринято исследование с добавлением к стандартной тройной терапии пребиотика лактулозы (Нормазе). Омез® (40 мг/сут) в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и кларитромицином (1000 мг/сут) назначали на 12 дней и в одной группе больных сочетали с Нормазе. Эрадикация Hp в этой группе достигнута в 85% случаев, в другой – в 90% случаев (различие недостоверно). Несмотря на то что лактулоза не способствовала увеличению эрадикации Hp (процент все же превзошел «целевой» рубеж), она уменьшила частоту нарушений стула и метеоризм [3].

Терапия первой линии – стандартная тройная – не утратила актуальности для России. От точного соблюдения этого стандарта врачом и пациентом зависит успех эрадикации Нр. Чем выше ее показатель, тем меньше вероятность повторного лечения. Наиболее обоснованным способом повышения эффективности стандартной тройной терапии следует признать увеличение ее продолжительности до 14 дней [7, 11, 12].

Как надо планировать терапию второй линии при неудаче применения первой линии? Следует избегать назначения антибиотиков, которые пациент уже получал. Это – один из основополагающих (но не общепризнанных) постулатов, на которых строится такое планирование [7]. С точки зрения экспертов – авторов Маастрихтских рекомендаций III, наиболее правильным выбором в данной ситуации является квадротерапия с препаратом висмута [17]. К такому же выводу пришли и авторы Американских рекомендаций по диагностике и лечению Hp [7]. При анализе нескольких десятков клинических исследований с применением квадротерапии в качестве терапии второй линии средний показатель эрадикации микроорганизма составил 76% (60–100%) [15]. Данная схема доступна, относительно дешева и эффективна. К ее недостаткам относят большое число таблеток и капсул, которые приходится принимать ежедневно (до 18 штук в сутки), четырехкратный режим дозирования и сравнительно часто развивающиеся нежелательные явления [7].

В некоторых странах препараты висмута недоступны, и в качестве схем второй линии Маастрихтские рекомендации III предлагают варианты тройной терапии: ингибитор протонной помпы и амоксициллин, а в качестве антибактериального агента фигурируют тетрациклин или метронидазол [17]. В России нет систематизированного опыта использования таких схем, хотя имеются данные о весьма низкой эффективности 7-дневной тройной терапии: ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол [1].

Как терапию третьей линии Маастрихтские рекомендации III позиционируют тройную терапию с представителем рифамицинов – рифабутином – и хинолонов – левофлоксацином.

В группе больных с неудавшимся курсом стандартной тройной терапии 12-дневное лечение ингибитором протонной помпы в сочетании с амоксициллином и рифабутином (150 мг) привело к эрадикации Hp в 91% случаев, причем доказанная резистентность к метронидазолу и кларитромицину не сказалась на результате [5]. Привлекательная сторона применения рифабутина – очень малая вероятность формирования резистентности к нему Hp (описана лишь в единичных случаях). Механизм формирования резистентности (перекрестной ко всем рифамицинам) – это точечная мутация rpoB-гена [18]. Маастрихтские рекомендации III настаивают на осторожном назначении этого антибиотика, так как его широкое применение может привести к селекции резистентных штаммов Mycobacteria.

Удобной в применении и достаточно эффективной кажется тройная терапия с левофлоксацином: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и левофлоксацином (500 мг/сут). В качестве терапии второй линии после неудачной стандартной тройной терапии эта схема дает высокий результат [8]. Но с применением левофлоксацина связана проблема формирования резистентности к хинолонам вследствие целого ряда мутаций гена gyrA. В недавно опубликованном французском исследовании, в котором изучали большое число штаммов Hp, резистентность выявлена у 17,2% из них [6]. В работе итальянских авторов (с гораздо меньшим числом изученных штаммов) резистентность к левофлоксацину установлена в 30,3% случаев; показатель успешной эрадикации чувствительного к данному антибиотику микроорганизма – 75% против 33,3% при наличии резистентности [19].

В последних рекомендациях экспертов и обзорах по данной проблеме очень пристальное внимание уделяется новой схеме эрадикации Hp – последовательной терапии [7, 10, 11, 14]. Курс последовательной терапии занимает 10 дней: на первые 5 дней назначают ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут); затем в течение еще 5 дней – ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с кларитромицином (1000 мг/сут) и тинидазолом (1000 мг/сут). В итальянском исследовании [21] при последовательной терапии эрадикация Hp (intention-to-treat) составила 91 против 78% в группе сравнения (10-дневная стандартная тройная терапия). В группе пациентов, инфицированных штаммами, резистентными к кларитромицину, этот показатель достиг 89 против 29%.

Для исключения неудачи в эрадикации Hp стандартную тройную терапию следует назначать в полном объеме по дозам и при возможности – на 14 дней. Выбор схем лечения в случае неудачи терапии первой линии достаточно широк и позволяет учесть индивидуальные особенности пациента.

ЛИТЕРАТУРА
1. Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л., Бондаренко О. Ю. и соавт. Азитромицин в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: итоги клинического испытания и фармако-экономические аспекты // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол. – 2001; XI: 2 (приложение № 13б); 58–63.
2. Кудрявцева Л. В. Региональные генотипы и уровни резистентности к антибактериальным препаратам Helicobacter pylori. Автореф. … докт. мед. наук. – М., 2004. – С. 40.
3. Минушкин О. Н., Зверков И. В., Ардатская М. Д. и соавт. Эрадикационное лечение с нормазой язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2007; 5: 21–25.
4. Пасечников В. Д., Минушкин О. Н., Алексеенко С. А. и соавт. Является ли эрадикация Helicobacter pylori достаточной для заживления язв двенадцатиперстной кишки? // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2004; 5: 27–31.
5. Borody T. J., Pang G., Wettstein A. R. et al. Efficacy and safety of rifabu-tin-containing «rescue-therapy» for resistant Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006; 23: 481–488.
6. Cattoir V., Nectoux J., Lascols C. et al. Update on fluoroquinolone resistance in Helicobacter pylori: new mutations leading to resistance and first description of a gyrA polymorphism associated with hypersusceptibility // Int. J. Antimicrob. Agents. – 2007; 29: 389–396.
7. Chey W. D., Wong B. C. Y. et al. American College of Gastroenterology Guideline on the management of Helicobacter pylori infection // Am. J. Gastroent. – 2007; 102: 1808–1825.
8. Cheng H. C., Chang W. L., Chen W. Y. et al. Levofloxacin-containing triple therapy to eradicate the persistent H. pylori after a failed conventional triple therapy // Helicobacter. – 2007; 12: 359–363.
9. Current European concept in the management of Helicobacter pylori infection. The Maasticht Consensus Report. The European Helicobacter pylori study group (EHPSG) // Gut. – 1997; 41: 8–13.
10. Di Mario F., Cavallaro L. G., Scarpignato C. ‘Rescue’ therapies for the management of Helicobacter pylori infection // Dig. Dis. – 2006; 24: 113–130.
11. Egan B. J., Katicic M., O’Connor H. J. et al. Treatment of Helicobacter pylori // Helicobacter. – 2007; 12: 31–37.
12. Ford A., Moayyedi P. How can the current strategies for Helicobacter pylori eradication therapy be improved? // Can. J. Gastroenterol. – 2003; 17 (Suppl. B): 36–40.
13. Glupczynski Y., Megraud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2000; 11: 820–823.
14. Graham D. Y., Lu H., Yamaoka Y. A report card to grade Helicobacter pylori therapy // Helicobacter. – 2007; 12: 275–278.
15. Hojo M., Miwa H., Nagahara A. et al. Pooled analysis on the efficacy of the second-line treatment regimens for Helicobacter pylori infection // Scand. J. Gastroenterol. – 2001; 36: 690–700.
16. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection — the Maasticht 2 – 2000 Consensus Report // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002; 16: 167–180.
17. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection: the Maasticht III Consensus Report // Gut. – 2007; 56: 772–781.
18. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut. – 2004; 53: 1374–1384.
19. Perna F., Zullo A., Ricci C. et al. Levofloxacin-based triple therapy for Helicobacter pylori re-treatment: role of bacterial resistance // Dig. Liver. Dis. – 2007; 39: 1001–1005.
20. Tong J. L., Ran Z. H., Shen J. et al. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy // Aliment Pharmacol Ther. – 2007; 15: 155–168.
21. Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Intern. Med. – 2007; 146: 556–563.

medi.ru

Цель процедуры эрадикации

Схема эрадикационной терапии предусматривает прием по четкому графику определенных лекарств, направленных уничтожить патогенные организмы или клетки и заживить нанесенные повреждения. Препараты для эрадикации должны обладать низкой токсичностью и редко давать побочные действия: лечение считается успешным, если осложнения наблюдаются максимум у 15% пациентов.

Эрадикация – это процедура, которая длится не дольше четырнадцати дней и является эффективной, если по истечению этого времени анализы покажут, что популяция вируса или бактерии снизилась на 80% и началось активное заживление пораженных тканей. Для достижения такого эффекта врачи и ученые постоянно разрабатывают новые методы эрадикации, преследуя несколько целей:

  • максимальное снижение токсичности принимаемых препаратов;
  • экономичность – для эрадикации предпочтение следует отдавать употреблению недорогих лекарств;
  • эффективность – улучшение должно происходить с первых дней эрадикации;
  • удобство соблюдения режима;
  • сокращение количества суточного употребления лекарств за счет приема пролонгированных средств с увеличенным периодом полувыведения;
  • краткость курса эрадикации – снижение продолжительности терапии с двух до одной недель;
  • уменьшение числа принимаемых лекарственных средств за счет употребления комбинированных препаратов;
  • снижение побочных эффектов к минимуму;
  • преодоление устойчивости патогенной микрофлоры к антибиотикам;
  • разработка альтернативных схем эрадикации при аллергии на лекарства традиционной схемы лечения или при нерезультативности терапии.

Эрадикация Хеликобактер пилори

Язву желудка, гастриты, дуодениты и другие болезни пищеварительной системы нередко вызывает Helicobacter pylori. Эта бактерия живет и развивается в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и желудка, хотя уровень кислотности последнего настолько высок, что способен растворить пластмассу. Инфицирование происходит оральным путем (через пищу, поцелуи, при пользовании совместной посудой). Хеликобактер пилори в 90 % случаях не дает о себе знать и активизируется при сбоях в иммунитете, неправильном питании, под влиянием вредных привычек.

Чтобы выжить в кислотной среде, Хеликобактер производит фермент уреазу, который расщепляет мочевину. Во время реакции образуется аммиак, нейтрализующий соляную кислоту и вызывающий раздражение, воспаление слизистой. Это приводит к повышению выделения пепсинов и соляной кислоты, что отрицательно влияет на желудочно-кишечный тракт. В слизистой начинаются деструктивные процессы: она становится рыхлой, затем разрушается, вызывая появление воспаленных зон с формированием язв.

Гастриты, спровоцированные Хеликобактер Пилори, традиционному лечению не поддаются. Бактерия обладает способностью проникать глубоко в ткани, а потому становится недоступной для многих антибиотиков, которые теряют свои способности в кислотной среде. Из-за разрушительных действий микробов в слизистой начинаются необратимые процессы, способные спровоцировать предраковое состояние, стать причиной онкологии. Чтобы не допустить подобного развития событий, применяется эрадикация.

Симптомы хеликобактерной инфекции

Обнаружить Хеликобактер непросто, поскольку симптомы ее присутствия ничем не отличаются от признаков язв или гастрита, которые вызвали другие причины. Болезнь проявляет себя следующим образом:

  • Боль в животе режущего или тупого характера. Может возникать с определенной периодичностью или на голодный желудок, исчезая после приема пищи.
  • Отрыжка – сигнализирует об излишней кислотности желудочного сока.
  • Регулярная тошнота и рвота.
  • Избыточное газообразование в кишечнике, вздутие живота (метеоризм).
  • Нарушение стула: понос или запор более 2-3 дней, наличие крови и слизи в кале.

Диагностика хеликобактерной инфекции

При появлении болей в животе, изжоге, поносе или запоре необходимо обратиться к врачу и пройти обследование, направленное определить причину недомогания. В том числе, сдать анализы, позволяющие определить присутствие в организме хеликобактерной инфекции. Среди них:

  • Серологическое обследование – иммуноферментный анализ (ИФА), предусматривающий исследование крови на антитела, которые вырабатываются в организме для борьбы с патогеном.
  • Анализ кала при помощи метода полимеразной цепной реакции для определения следов присутствия жизнедеятельности микробов.
  • Дыхательный тест, направленный определить уровень аммиака в выдохе.
  • Цитологическое исследование – способно определить наличие бактерии по ее ДНК.
  • Биопсия, во время которой методом эндоскопии на обследование берется ткань слизистых двенадцатиперстной кишки и желудка. Это обследование определяет, в каком состоянии находятся ткани, наличие раковых клеток.
  • Уреазный тест (CLO-тест) – образец слизистой помещается в питательную среду с мочевиной и индикатором. Уреаза, которую выделяют бактерии, вступает в реакцию с мочевиной, из-за чего та меняет желтый цвет на красный.

Схемы эрадикации

Назначается эрадикационная терапия больным, у которых была обнаружена язвенная болезнь, предраковое состояние с атрофией тканей, лимфома, атрофический гастрит, пациентам после удаления злокачественной опухоли. В других случаях делать эрадикацию нельзя даже при наличии бактерии, поскольку вред от лечения может превысить пользу. Схема эрадикации Хеликобактер пилори подразумевает использование одного из четырех подходов:

  • Монотерапия. Используется редко, поскольку является малоэффективной. Предусматривает использование антимикробных лекарств (Амоксициллина, Кларитромицина, соединений висмута).
  • Двойная эрадикация – назначаются два лекарственных средства из монотерапии (висмут + антибиотик). Результативность лечения составляет 60%.
  • Триплетная эрадикация. Помимо лекарств, что назначают при двойной терапии, пациенту прописывают употребление производных имидазола (Метронидазол, Тинидазол). При отсутствии аллергии на препараты этого типа результативность лечения составляет 90%.
  • Квадриплетная эрадикация – к лекарственным препаратам из триплетной терапии добавляют ингибиторы протонного насоса (ИПН), которые называют блокаторами образования соляной кислоты. После такого лечения 95% больных выздоравливает.

Препараты для эрадикации

Кислотный желудочный сок нейтрализует действие многих лекарств, поэтому для эрадикации используют ограниченное число лекарств. В ходе лечения для уничтожения Хеликобактер пилори применяют антибиотики. Поскольку бактерии обладают способностью со временем к ним приспосабливаться, а сами лекарства вызывают сильные побочные эффекты, стало очевидно, что при эрадикации надо использовать и другие антимикробные средства, которые были бы эффективны, но давали меньше осложнений. К ним относятся:

  • противобактериальные и противоинфекционные лекарства;
  • препараты с висмутом;
  • ингибиторы протонного насоса;
  • пробиотики и пребиотики.

Антибиотики

В конце прошлого века ученые провели исследования, показавшие, что с колонией Хеликобактер пилори, помещенной в пробирку, без проблем справляются многие антибактериальные средства. В клинических условиях испытания провалились из-за того, что кислота желудочного сока полностью нейтрализует их действие. Кроме того, оказалось, что большинство антибиотиков неспособны глубоко проникнуть в ткани слизистой, где обитает бактерия. По этой причине выбор антибактериальных средств, эффективных в борьбе с бактериями, невелик.

Прежде чем приступить к терапии антибиотиками, обязательно следует убедиться в отсутствии аллергии на препараты назначенной группы. Популярными средствами при эрадикации являются следующие лекарства:

  • Амоксициллин (Флемоксин);
  • Амоксиклав;
  • Азитромицин;
  • Кларитромицин.

Амоксициллин относится к препаратам пенициллиновой группы. Хоть лекарство убивает бактерии, оно способно воздействовать лишь на размножающиеся микробы. По этой причине при эрадикации его не прописывают одновременно с бактериостатическими препаратами, которые угнетают деление патогенов. Лекарство не назначают при аллергии, инфекционном мононуклеозе, больным со склонностями к лейкемоидным реакциям. Осторожно прописывают при почечной недостаточности, если женщина ждет малыша, пациент перенес псевдомембранозный колит.

В составе Амоксиклава два активных вещества – антибиотик амоксициллин и клавулановая кислота, обеспечивающая эффективность лекарств пенициллиновой группы по отношению к устойчивым к ним штаммам. При этом она тоже обладает собственной антибактериальной активностью. Благодаря клавулановой кислоте ферменты, разрушающие структуру пенициллина, оказываются связанными и амоксициллин быстро справляется с Хеликобактер. Амоксиклав имеет те же противопоказания, что Амоксициллин, но чаще приводит к дисбактериозу.

Кларитромицин – лекарство эритромициновой группы, препараты которой известны как макролиды. Считается одним из самых эффективных средств в борьбе с Хеликобактер пилори, устойчивость к которому у бактерий возникает редко. Лекарство хорошо совмещается с ИПН, которые используют в квадриплетной эрадикации. Препарат обладает низкой токсичностью: осложнения после его приема были замечены лишь у 2% больных. Среди осложнений – рвота, тошнота, понос, стоматит, воспаление десен, застой желчи.

Азитромицин является макролидом третьего поколения, вызывающим осложнения в 0,7% случаев. Это лекарство способно более концентрировано скапливаться в желудочном и кишечном соке, что способствует его антибактериальному действию. Тем не менее, он не так эффективно справляется с Хеликобактер пилори, как Кларитромицин, поэтому при эрадикации его прописывают, если при употреблении последнего возникают побочные эффекты.

Противобактериальные и противоинфекционные

При эрадикации для уничтожения Хеликобактер пилори могут быть назначены противоинфекционные и противобактериальные средства. Среди них:

  • Метронидазол;
  • Макмирор или Нифурател.

Метронидазол – противомикробное лекарство из группы нитромидазолов, а потому характеризуется бактерицидным действием. Активное вещество попадает внутрь паразита и распадается на токсические элементы, что приводит к разрушению клеток бактерии. При непродолжительном курсе терапии лекарство редко вызывает осложнения. Среди побочных эффектов – аллергия, рвота, тошнота, ухудшение аппетита, металлический вкус во рту. Препарат придает моче красно-коричневый цвет.

Более эффективным лекарством при эрадикации считается антибактериальное средство Макмирор, действующим веществом которого является нифурател из группы нитрофурана. Препарат препятствует размножению бактерий и угнетает процессы внутри клетки, что приводит к гибели патогенов. При кратковременном курсе лечения осложнения встречаются редко. Макмирор может спровоцировать аллергию, боль в животе, изжогу, тошноту, рвоту.

Висмутосодержащие

Эрадикация нередко начинается с использования препаратов висмута, которые способствуют рубцеванию язвы, защищают слизистую от агрессивной среды, образуя на травмированных тканях защитную пленку. Висмутсодержащие препараты продлевают действие пролонгированных лекарств, стимулируют синтез слизи, угнетают формирование пексина, обладают противомикробной активностью по отношению к Хеликобактер пилори на участках, в которые антибиотики плохо проникают.

При эрадикации часто используют противоязвенный препарат Де-нол, активным компонентом которого является висмута субцитрат. Лекарство защищает поврежденные ткани ЖКТ специальной пленкой, активизирует выработку слизи и бикарбонатов, которые снижают кислотность желудочного сока. Под влиянием лекарства в травмированной слизистой ЖКТ скапливаются факторы роста, способствующие быстрому затягиванию язв и эрозии.

Де-Нол хорошо справляется с Хеликобактер пилори, угнетая рост микробов и делая окружающую бактерию среду непригодной для ее обитания. В отличие от многих лекарств висмута Де-Нол хорошо растворяется в желудочном секрете и глубоко просачивается в слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки. Здесь он проникает внутрь микробов и разрушает их внешнюю оболочку.

Если препарат назначен кратким курсом, он не оказывает системного влияния на организм, поскольку его основная масса не всасывается в кровоток, а уходит сразу в кишечник. По этой причине основными противопоказанием к употреблению препарата являются аллергия, беременность, период лактации, тяжелое заболевание почек (лекарство выводится с мочой).

Ингибиторы протонного насоса

ИПН избирательно блокируют работу клеток желудка, которые вырабатывают желудочный сок, в состав которого входят такие агрессивные вещества, как соляная кислота и ферменты, которые растворяют белки. Среди таких препаратов можно выделить:

  • Омез (Индия). Активный компонент – омепразол. Форма выпуска: капсулы. Эффект достигается в течение часа, действие длится 24 часа.
  • Нольпаза (Словения). Действующее вещество: пантопразола натрия сесквигидрат. Эффективность препарата не зависит от приема пищи: в системный кровоток всасывается 77%. Максимальное количество лекарства в крови наблюдается через 2-2,5 часа.
  • Рабепразол (выпускают различные производители). Действующее вещество аналогично названию. При язвенной болезни боль стихает в течение суток после первого употребления лекарства, неприятные ощущения полностью исчезают через четыре дня.
  • Пантопразол – продается под торговыми марками Санпраз, Нольпаза, Пантап, Улсепан. Активный компонент не только снижает выработку желудочного сока, но и обладает антибактериальной активностью по отношению к Хеликобактер пилори. Лекарство быстро снимает боль, действие длится сутки.

ИПН снижают выработку желудочного сока, что ухудшает условия для нормального развития Хеликобактер пилори и способствует ее уничтожению. Препараты устраняют агрессивное влияние желудочного сока на пострадавшие ткани, способствуя заживлению ран и язв. Снижение кислотности помогает антибиотикам сохранять свою активность внутри желудка и эффективно справляться с бактериями. Все препараты ИПН характеризуются избирательным действием, из-за чего осложнения бывают редко. Побочные эффекты проявляются в мигренях, головокружениях, тошноте, расстройстве стула.

Нормализация микрофлоры после эрадикации

Препараты, обладающие антибактериальным действием, негативно влияют не только на патогенную, но и на полезную флору организма, что может привести к дисбактериозу. Для стабилизации микрофлоры кишечника гастроэнтеролог назначает пробиотики и пребиотики. Препараты отличаются друг от друга тем, что пробиотики являют собой живую культуру полезных микроорганизмов, которые «выращивают» погибшую микрофлору, тогда как пребиотики – синтетические соединения, которые создают необходимые для этого условия.

Одним из таких препаратов является Линекс. Пробиотик содержит три вида живых молочнокислых бактерий, которые необходимы для работы разных отделов кишечника. Молочные бактерии принимают участие в обмене желчных пигментов и кислот, предотвращают развитие патогенной флоры, способствуя увеличению кислотности до уровня, необходимого для подавления вредных бактерий и нормальной работы пищеварительной системы.

Аципол является одновременно пробиотиком и пребиотиком. Препарат содержит в капсулах полезные бактерии (лактобактерии), которые благодаря такой форме доходят до кишечника в невредимом состоянии, минуя агрессивное воздействие желудочного сока. Здесь лактобактерии освобождаются и заселяют кишечник, устраняя дисбактериоз. В составе лекарства присутствуют полисахариды кефирного грибка, которые создают благоприятные условия для развития полезных бактерий.

Бифидумбактерин содержит в своем составе бифидобактерии, которые являются частью нормальной микрофлоры кишечника, а также лактозу, необходимую для их роста после попадания в организм. Пробиотик угнетает развитие патогенной флоры, нормализует баланс между полезными и условно-патогенными бактериями, приводит в порядок работу ЖКТ, стимулирует работу иммунной системы.

sovets.net


Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.

Adblock
detector